• Publié par : Denis MICHEL
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Clusterine

La clusterine:  une Hsp atypique; Clusterine et apoptose; Mécanisme de la localisation variable de la clusterine; Rôle(s) de la clusterine; références.

 

 

La clusterine:  une Hsp atypique

Après avoir isolé la clusterine par criblage différentiel comme un gène induit par des oncogènes à tyrosine kinase (Michel et al., 1989), nous avons initié sa caractérisation comme un gène de stress à partir de données transcriptionnelles (Michel et al., 1997a)(mécanisme précisé dans Loison et al. 2006). Cette notion a été rapidement confirmée au niveau de la protéine (Humphreys et al., 1999). La clusterine est maintenant considérée comme une chaperone sécrétée (Wilson and Easterbrook-Smith, 2000). Elle permettrait: 1) de préserver la solubilité de protéines extracellulaires et 2) de diriger des protéines à repliement défectueux vers la destruction intracellulaire (Yerbury et al., 2005). Cette action de la clusterine est déterminante dans l'évolution des plaques amyloïdes (DeMattos et al., 2004).

 

Clusterine et apoptose

L'expression de la clusterine a été associée depuis l'origine à l'apoptose (Buttyan et al., 1989), mais curieusement il était difficile de savoir si elle joue un rôle pro- ou anti-apoptotique, ou pas de rôle du tout dans l'apoptose. Beaucoup d'articles contradictoires ont été publiés sur le sujet. Lorsqu'une apoptose est induite expérimentalement dans une population cellulaire, l'expression de la clusterine est confinée dans les cellules survivantes (French et al., 1994) et une forte expression de clusterine sous forme sécrétée est anti-apoptotique au cours du développement (Jomary et al., 1999). Mais dans certains tissus, la clusterine est effectivement retrouvés dans les cellules apoptotiques, c'est le cas dans la prostate en régression après privation d'androgènes ou des neurones après stimulation excitotoxique. Il semble clair que l'influence de la clusterine sur l'apoptose dépend 1) de son niveau d'expression et 2) de la localisation finale de la protéine. Lorsqu'elle s'accumule en masse dans le cytosol, la clusterine est cytotoxique (Debure et al., 2003), mais à plus faible concentration, la clusterine intra-cytosolique pourrait au contraire inhiber l'apoptose par séquestration de Bax (Zhang et al., 2005). La difficulté d'étude du rôle de la clusterine dans l'apoptose est bien illustrée par un travail que nous avons réalisé in vivo, grâce à un modèle particulièrement approprié en raison de la dissociation spatiale entre les cellules qui meurent (neurones) et celles qui survivent (cellules gliales)(Michel et al., 1997b). Cette étude a révélé des caractéristiques essentielles de la clusterine:

  1. la surexpression de clusterine a bien dans le tissu apoptotique (au microscope à faible grossissement),
  2. au sein de ce tissu apoptotique, l'expression génétique (présence d'ARN messagers) est confinée dans des cellules survivantes (au microscope à fort grossissement)..
  3. mais la protéine qui en dérive est ensuite retrouvée au voisinage des cellules apoptotiques (Michel et al., 1997b)(see ISH)

 

Origine des localisations variables de la clusterine

Des auteurs ont décrit des mécanismes post-transcriptionnels et post-traductionnels capables de générer des formes intracellulaires, voir nucléaires de clusterine, mais aucune n'a été formellement établie. Nous avons montré un mécanisme alternatif: le transfert de la forme normale (sécrétable) de clusterine, du système de sécrétion vers le cytosol en cas de stress cellulaire (Nizard et al., 2007).

 

Nos pistes de recherche

Notre enquête scientifique nous a mené vers une piste de recherche d'impact thérapeutique majeur, qui réconcilie des observations précédentes apparemment contradictoires. La clusterine serait un vecteur naturel.

 

References

  • Buttyan, R., Olsson, C. A., Pintar, J., Chang, C., Bandyk, M., NG, P.-Y., and Sawczuk, I. S. (1989). Induction of the TRPM-2 gene in cells undergoing programmed death. Mol Cell Biol 9, 3473-3481.
  • Debure, L., Vayssiere, J. L., Rincheval, V., Loison, F., Le Drean, Y., and Michel, D. (2003). Intracellular clusterin causes juxtanuclear aggregate formation and mitochondrial alteration. J Cell Sci 116, 3109-3121.
  • DeMattos, R. B., Cirrito, J. R., Parsadanian, M., May, P. C., O'Dell, M. A., Taylor, J. W., Harmony, J. A., Aronow, B. J., Bales, K. R., Paul, S. M., and Holtzman, D. M. (2004). ApoE and Clusterin Cooperatively Suppress Abeta Levels and Deposition. Evidence that ApoE Regulates Extracellular Abeta Metabolism In Vivo. Neuron 41, 193-202.
  • French, L. E., Wohlwend, A., and Sappino, A. P. (1994). Human clusterin gene expression is confined to surviving cells during in vitro programmed cell death. J Clin Invest 93, 877-884.
  • Humphreys, D. T., Carver, J. A., Easterbrook-Smith, S. B., and Wilson, M. R. (1999). Clusterin Has Chaperone-like Activity Similar to That of Small Heat Shock Proteins. J Biol Chem 274, 6875-6881.
  • Jomary, C., Chatelain, G., Michel, D., Weston, A., Neal, M. J., and Jones, S. E. (1999). Effect of targeted expression of clusterin in photoreceptor cells on retinal development and differentiation. J Cell Sci 112, 1455-1464.
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  • Michel, D., Chatelain, G., North, S., and Brun, G. (1997a). Stress-induced transcription of the clusterin/apoJ gene. Biochem J 328, 45-50.
  • Michel, D., Gillet, G., Volovitch, M., Pessac, B., Calothy, G., and Brun, G. (1989). Expression of a novel gene encoding a 51.5 kD precursor protein is induced by different retroviral oncogenes in quail neuroretinal cells. Oncogene Res 4, 127-136.
  • Michel, D., Moyse, E., Trembleau, A., Jourdan, F., and Brun, G. (1997b). Clusterin/ApoJ expression is associated with neuronal apoptosis in the olfactory mucosa of the adult mouse. J Cell Sci 110, 1635-1645.
  • Nizard, P., Tetley, S., Le Dréan, Y., Watrin, T., Le Goff, P., Wilson, M. R., and Michel, D. (2007). Stress-induced retro-translocation of clusterin/ApoJ into the cytosol. Traffic 8, 1-12.
  • Wilson, M. R., and Easterbrook-Smith, S. B. (2000). Clusterin is a secreted mammalian chaperone. Trends Biochem Sci 25, 95-98.
  • Yerbury, J. J., Stewart, E. M., Wyatt, A. R., and Wilson, M. R. (2005). Quality control of protein folding in extracellular space. EMBO Rep 6, 1131-1136.
  • Zhang, H., Kim, J. K., Edwards, C. A., Xu, Z., Taichman, R., and Wang, C. Y. (2005). Clusterin inhibits apoptosis by interacting with activated Bax. Nat Cell Biol 7, 909-915.